Nature：藥物與腸道菌群 “相愛相殺”

現實生活中有一種比較常見的現象：同一種藥物，對有些人有效，而對有些人卻不起作用，或者是延遲起效，更為嚴重的還可能產生副作用。為何會出現 “個體藥物反應”？越來越多的科學家猜測，這可能與腸道菌群相關。

人體腸道中棲息著遠遠超過自身細胞數量的微生物，這些微生物被統稱為腸道菌群。由于大多數藥物都是采取口服給藥，因此，藥物進入人體后都會遇到定植在腸道中的微生物。

然而，這種猜測卻一直拿不出足夠的科學證據，其分子機制并不明確。不過，近日來自美國耶魯大學和瑞士蘇黎世聯邦理工學院的一個研究小組解開了這一謎團。

該團隊通過繪制 76 種人類腸道細菌如何分解 271 種藥物的圖譜，指出腸道中的微生物組可以直接、顯著地影響腸道及全身藥物代謝，進而產生不同的藥物效果。這一結果已于近日發表在《自然》雜志上。

猜測有了科學依據

腸道菌群會影響藥效，目前已經有多篇報道證明了這一猜測。但今為止，還沒有文章系統性地研究過腸道微生物組與藥物及其代謝物間的相互作用。

而在此次研究中，研究人員共挑選了 271 種臨床藥物，然后將不同菌株分別放進了這些藥物池中，并保持厭氧條件 12 小時，后再檢測培養 12 小時前后的藥物濃度變化。如果 12 小時后，藥物濃度出現顯著下降，就說明該菌株可以代謝池中的藥物。

根據研究結果，271 種藥物中的近 2/3（約 150 多種）可以被一種及以上菌株代謝，并且每種菌株可以代謝 11~95 種不同的藥物。當微生物分解藥物時，它們可能產生副作用，甚使藥物的有效成分失效。

研究人員為了鑒定微生物產生的藥物代謝產物，還對所有樣品進行了非靶向代謝組學分析，終發現了 868 種候選藥物代謝物，這些代謝物僅在給予特定藥物時存在。

這項研究也解釋了為什么有些人的腸道細菌群能快速代謝藥物，而同一種藥物在另一些人身上則反應很慢或根本沒有反應。

“如果我們能夠了解腸道微生物組對藥物代謝的貢獻，就能夠決定給患者提供哪些藥物，甚改變腸道微生物組，以便患者產生更好的反應。” 該研究的聯合作者、耶魯大學微生物科學研究所和微生物病機學系 Andrew Goodman 實驗室的研究員 Maria Zimmermann-Kogadeeva 表示，利用基因或細菌種類可能會預測個人腸道菌群代謝某種藥物的能力，從而幫助醫生開出對每個病人安全、有效的藥物。

人體重要的代謝 “器官”

過去普遍認為，當藥物到達腸道中很快就會被小腸吸收而幾乎不與腸道菌群相互作用。然而，越來越多的研究表明，腸道菌群可以改變藥物在腸道中的生物轉化過程。

“肝臟是藥物代謝的主要部位，但口服藥物在經胃腸道吸收進入血液之前，被腸黏液、腸黏膜及腸道微生物所富含的酶代謝。因此，腸道菌群在藥物代謝及口服生物利用度等方面起主要作用。” 蘭州大學藥學院教授、蘭州*蘭州總醫院全軍高原環境損傷防治重點實驗室主任王榮對《中國科學報》表示，腸道菌群可以產生一些酶，如硝基還原酶、偶氮還原酶等，這些酶在藥物的生物轉化中會影響藥物的毒性、有效性、生物利用度等。

王榮以化學藥為例指出，腸道菌群對化學藥物的代謝一方面以其代謝產物，如丁酸、膽汁酸為介導，這些產物可作為核受體的配體，間接影響藥物代謝；另一方面，腸黏膜及腸腔中的 CYP450 酶、Ⅱ 相代謝酶及腸微生物酶、細菌膜轉運蛋白等，都會對藥物代謝產生影響。

“腸道是藥物吸收的主要場所，腸道菌群直接或間接影響各種藥物的代謝，同時，藥物也會影響腸道菌群的組成和功能，兩者形成了一種潛在的相互作用機制。” lu軍軍醫大學第三附屬醫院野戰外科研究所消化內科及消化內鏡中心主任陳東風也指出，腸道微生物可以通過改變宿主代謝、產生與藥物受體競爭的代謝物來間接控制藥物的功效和毒性。

陳東風認為，某些在腸道中有較低溶解性和滲透性的合成藥物，其在胃腸道的時間較長，也創造了更多與腸道菌群相互作用的機制。因此，有必要考慮腸道菌群對藥物代謝的改變和對藥代動力學、藥效的影響。

從 “相殺” 到“相愛”

不過，腸道菌群也不是只起反作用，有很多藥物想要發揮療效，還需要腸道菌群的幫助。

比如治療炎癥性腸病的柳氮磺胺吡啶，不能直接發揮療效，需要腸道菌群產生的一種特殊物質——偶氮還原酶，破壞掉柳氮磺胺吡啶分子中的偶氮鍵，才能生成有治療效果的 5 - 氨基水楊酸，發揮抗炎、免疫抑制、預防結腸癌變的作用。

還有研究發現，瑞舒伐他汀這種藥物的降血脂效果與腸道細菌的多樣性和豐富程度相關，腸道菌群種類豐富的高血脂患者服用 10 毫克瑞舒伐他汀 4 周后，血脂下調更多。不僅如此，研究發現，腸道菌群還可通過激活免疫系統來提高某些抗腫瘤藥物的作用效果。

“腸道菌群不但參與了腸道免疫，也是全身免疫系統的重要調節因子。許多藥物對人體的副作用都是因為藥物導致腸道菌群紊亂，致使腸道生理和免疫功能失調。” 南京大學生命科學學院教授朱海亮也對《中國科學報》表示，“我們可以通過調整腸道菌群組成來改善藥物療效，也可以通過了解腸道菌群和這些疾病之間的聯系開發出新的治療方法。”

這意味著，未來或許可以通過改變微生物群，來提高藥物功效或減少副作用。比如，可以通過改變飲食習慣，或者是采取糞菌移植這種更加激進的措施來改變腸道微生物群。

糞菌移植是將健康人的腸道菌群移植到患者腸道的一種有效治療手段，是一種重新建立腸道微生物穩態的方法。在陳東風看來，糞菌移植可能會調節藥物與腸道菌群的相互作用，從而起到促進藥物療效、減少藥物損傷的作用。

另外，王榮表示，研究腸道菌群對藥物代謝的影響，還有利于了解藥物在體內的整個代謝過程，并利于闡明藥效產生的基礎。他同時指出，目前，研究腸道菌群對藥物代謝的影響多在低海拔地區進行，而高原環境下腸道菌群對藥物代謝的影響鮮有文獻報道。因此，研究高原環境下腸道菌群對藥物代謝的影響是一個亟待解決的問題。

“腸道微生物對藥物代謝的影響是研究高原低氧環境下藥物代謝變化機制的一個突破點，這有助于我們更進一步了解體內藥物代謝變化的過程，從而更好地指導高原人群的合理用藥。” 王榮強調說。